近日，全球首个CD3-CD19双特异性抗体、百济神州贝林妥欧单抗（倍利妥®）获得国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗儿童复发或难治性（R/R）前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。至此，这一全球“First-in-class”创新药适应症已全面覆盖中国成人和儿童R/R B-ALL患者，也将惠及更多中国患儿。本文中首都医科大学附属北京儿童医院王天有教授结合临床现状，解读相关循证，点评获批意义。 专家简历 王天有 教授 首都医科大学附属北京儿童医院 主任医师、二级教授、博士生导师 国务院特殊津贴、中国儿科医师奖、国之名医获得者 中华医学会理事 中华医学会儿科分会主任委员 中国医师协会儿科分会副会长 国家卫生健康儿童用药专家委员会主任委员 中国医促会儿科分会主任委员 中华儿科杂志主编 中国小儿血液与肿瘤杂志主编 远期预后不佳，未尽之需显著：儿童R/R B-ALL亟待新型疗法改善现状 ALL是儿童最常见的恶性肿瘤[1]，其中B-ALL占比85%[2]。尽管新诊断ALL患儿5年总生存（OS）率高达90%[3]，但仍有约20%的患儿会复发[4]。数据显示，中国新诊断ALL患儿5年OS率为80.0%，10年累积复发率达24.5%[5]。远期预后方面，复发性ALL较新诊断患儿大幅下降，5年OS率仅约为50%[6]。 历经二十余年探索和改良，多药化疗方案仍未能显著改善复发性ALL患儿长期生存，且不同研究中临床缓解率差异较大；同时，传统细胞毒药物可导致严重不良事件及远期后遗症，影响生活质量。因此，儿童R/R B-ALL尚存在诸多未被满足的临床需求，亟需高效低毒的新型药物来突破治疗瓶颈。 突破临床困境，优化治疗格局：全球创新药贝林妥欧单抗带来显著生存获益 贝林妥欧单抗属于全球“First-in-class”药物，在免疫治疗发展史上具有里程碑意义，通过特异性结合B-ALL细胞表面CD19和T细胞表面CD3，激活内源性T细胞，使CD19阳性的B-ALL细胞定向裂解，持续杀伤肿瘤细胞。该药物自2014年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市以来，已先后获批成人及儿童R/R B-ALL、第一次或第二次完全缓解（CR）伴微小残留病灶（MRD）阳性B-ALL治疗等多项适应症，且是目前唯一获得FDA批准用于MRD阳性儿童ALL的免疫治疗药物；在国内也已附条件获批成人及儿童R/R B-ALL治疗，以独特创新结构和作用机制为全球患者带来了全新选择。 国内外权威指南一致推荐 基于相关循证医学证据中展现的显著生存获益和可靠安全性，贝林妥欧单抗也获得了国内外权威指南的一致推荐。美国国立综合癌症（NCCN）指南中，对于首次早期或晚期复发、造血干细胞移植后首次复发以及多次复发或难治的，以及强化巩固化疗后MRD阳性的B-ALL儿童患者，均推荐使用贝林妥欧单抗。近期发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）儿童及青少年白血病诊疗指南（2022版）》中，贝林妥欧单抗也被推荐用于R/R B-ALL治疗，国内行业规范与准入几乎同步，临床已具备充分、有力的实践依据。 R/R B-ALL：深度缓解，安全耐受，持续获益 欧美多中心Ⅰ/Ⅱ期MT103-205研究[7]率先证实了贝林妥欧单抗治疗R/R B-ALL儿童患者良好的有效性和安全性，尽管入组患者基线普遍具有多种高危特征，贝林妥欧单抗仍能带来快速、深度缓解，且严重细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性反应发生率均很低。 在扩大性的国际性研究RIALTO试验[8-11]中，贝林妥欧单抗用于CD19阳性R/R B-ALL儿童患者诱导和巩固治疗，入组人群半数以上为二次及以上复发。前两个周期内CR伴MRD缓解率达52%(57/110)；基线原始细胞≥5%者CR率为59%、其中MRD同时缓解达到79%，基线原始细胞＜5%者MRD缓解率高达92%；且CR和MRD缓解不受遗传学异常影响。前两个周期内获得CR的患者中位无复发生存（RFS）为8.5个月，所有患者的中位OS为14.6个月，伴MRD缓解者生存获益更为显著。52.7%的患者后续接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），前两个周期内获CR伴MRD缓解者移植率更高，耐受性较好。 MRD阳性B-ALL：快速高效清除，改善临床结局 MRD水平与ALL患儿预后密切相关。登顶美国医学会杂志（JAMA）的Ⅲ期研究（NCT02393859）对比了贝林妥欧单抗与传统化疗用于高危首次复发儿童B-ALL患者巩固治疗（此前已完成诱导和2周期巩固化疗）的疗效和安全性[12]。结果显示，1周期贝林妥欧单抗较化疗大幅提升MRD缓解率（90%对54%）；尤其是对于基线MRD>10-4亚组，贝林妥欧单抗提升幅度高达69%（93%对24%）。中位随访31个月，贝林妥欧单抗组的无事件生存（EFS）率和OS率均显著高于化疗组（63%对37%，P<0.001；83%对60%，P=0.003）[13]。无论近期疗效还是远期生存，贝林妥欧单抗较传统化疗都带来了显著获益。 优先审评获批，造福患儿生命：贝林妥欧单抗开启中国儿童R/R B-ALL免疫治疗新未来！ 贝林妥欧单抗此项新增适应症是经国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）优先审评审批绿色通道快速批准，是肿瘤治疗领域又一项受益于国家药审改革提速的重大红利，充分体现了CDE对贝林妥欧单抗突破性临床价值的高度认可，也反映了国内临床需求的迫切。且此次为附条件批准，是基于境外研究数据及中国成人患者研究数据，贝林妥欧单抗后续还需继续丰富适应症上市后的中国患儿数据。作为临床医生，我们对国家的优越政策也深表感激，使广大中国患儿能更早用上这一全球创新药物，在“六一儿童节”来临之际为全国患儿提前送上了如此珍贵的生命礼物。期待贝林妥欧单抗尽快纳入国家医保药品目录，随着其广泛应用，更多患儿能够生存获益，期待继续见证贝林妥欧单抗取得更多优异的中国数据！ 参考文献： [1]Hunger SP, Mullighan CG. N Engl J Med，2015，373(16):1541-1552. [2]Mullighan CG. Semin Hematol，2013，50(4):314-324. [3]Inaba H, et al. Haematologica，2020，105(11):2524-2539. [4]Nguyen K, et al. Leukemia，2008，22(12): 2142–2150. [5]Shen S，et al. Hematol Oncol，2018，36(4):679-688. [6]Oskarsson T, et al. Haematologica，2016，101(1):68-76. [7]von Stackelberg A, et al. J Clin Oncol，2016，34(36):4381-4389. [8]Locatelli F, et al.Blood Cancer J，2020，10(7):77. [9]Locatelli F, et al. Blood Cancer J，2021，11(2):28. [10]Locatelli F, et al. Blood Cancer J，2021，11(10):173. [11]Locatelli F, et al. Blood Adv，2022，bloodadvances.2021005579. [12]Locatelli F, et al. JAMA，2021，325(9):843-854. [13]Locatelli F, et al.2021 ASH Abstracts 1231.
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